Genetyka w czwartym wymiarze

Dziś będzie o nukleomie. Wiem, sprawa jest niewesoła. Kiedy zacznie się mówić o genetyce, zasób potrzebnych słów może zniechęcić nawet najbardziej wytrwałych słuchaczy. Nazwy cząsteczek (np. DNA, RNA) i konkretnych struktur komórkowych (np. nukleosom, chromosom, jądro komórkowe) plączą się ze słowami określającymi pojęcia abstrakcyjne mówiące o funkcji (gen, kod genetyczny, transkrypcja, translacja). Czas pędzi, a lista pojęć się wydłuża. Jak za tym nadążyć?

Kiedy zaczęłam uczyć się o DNA, na czarnej tablicy rysowano nam geny. Długa cienka kreska, na niej zaznaczone pudełeczko podpisane jakimś skrótem (np. DIN7) oraz (czasami) dodane jeszcze dwa dużo mniejsze, z przodu i z tyłu. Gdzieś na długiej nici DNA organizmu X znajduje się kawałek, nazwany genem DIN7, który ma element rozpoznawany przez białka odczytujące informację genetyczną (promotor) i miejsce, gdzie odczyt się kończy (terminator). Schludne to i proste. Ale…

Przychodzi mi na myśl inny obraz: jądro komórkowe jako wielka plątanina cienkich nitek, chaos, bałagan, DNA jak rozwinięte motki włóczek upchane kolanem w szafce z materiałami do szydełkowania. I informacja, że gdyby te wszystkie nitki DNA wyciągnąć z ludzkiej komórki, rozplątać i położyć jedna za drugą, to mierzyłoby to wszystko 2 metry! DWA METRY!?

Pierwszy odczyt sekwencji ludzkiego genomu sprawę dodatkowo zagmatwał. Wbrew oczekiwaniom – genów ludzkich jest jedynie około 30 tysięcy. Zaledwie 2% ludzkiego DNA koduje białka, a olbrzymia jego część to (wtedy tak nazywany) „śmieciowy DNA”.

Aż nadszedł czas, kiedy ludzie zaczęli grzebać w tych „śmieciach”. I trzeba było stworzyć dużo nowych pojęć. A gdzie nukleom?

W 2017 roku konsorcjum kilkunastu instytutów badawczych z USA oraz kilku organizacji z reszty świata rozpoczęło projekt o nazwie „Nucleome 4D”. Przedsięwzięcie potężne, bo wymagało nie tylko zebrania i analizy olbrzymiej ilości danych, ale także wykorzystania najnowszych różnorodnych technik, fizycznych, genetycznych i biochemicznych oraz takich opartych na modelowaniu matematycznym i AI. W grudniu 2025 roku w Nature ukazała się praca opisująca pierwsze wyniki tego przedsięwzięcia.

Relatywnie mała liczba genów ludzkich oznaczała, że rozwój i działanie organizmu ludzkiego nie jest wynikiem aktywności wielkiej liczby genów, a raczej regulacji ich odczytu oraz proporcji ilościowych wielu białek. Te proporcje rozłożone w czasie wpływają na kierunek rozwoju i działanie komórki, tkanki i całego organizmu. Za tym musi stać precyzyjny system kontroli, hierarchiczna struktura. Tego właśnie konsorcjum poszukiwało: jak w trzech wymiarach wygląda DNA w jądrze komórkowym, jakie czynniki o tym decydują i jak zmienia się to w czasie.

Praca z Nature odkrywa część tajemnicy tego systemu. DNA w jądrze komórkowym to nie chaotyczna plątanina nici, ale precyzyjnie ułożona przestrzennie dynamiczna struktura. Architekturę tej struktury utrzymują białka. Samo jądro jest podzielone na strefy: w środku znajduje się centrum aktywnego odczytu informacji genetycznej, a na obrzeżach znajdują się geny mało aktywne, w większości zupełnie wyciszone. Nici DNA podzielone są na domeny TAD (ang. Topologically Associating Domain), w jądrze komórkowym jest ich około 2–3 tysiące. Każda domena funkcjonuje odrębnie, a ich granice wyznacza przyłączone do DNA białko CTCF. W granicach danej domeny DNA przyjmuje postać pętli. W całym jądrze odkryto ich około 140 tysięcy.

Powstają dzięki białku, które kształtem przypomina obrączkę. W jego otwór wsuwa się DNA, pętla która się w ten sposób stwarza, może się wydłużać jak pętelka sznurówki. „Obrączka” zbliża do siebie fizycznie dwa, czasami bardzo odległe, fragmenty DNA. Jeśli jeden z nich jest włącznikiem genów, a drugi zawiera gen – struktura spowoduje aktywację jego odczytu. Wyjaśnia to znane przypadki chorób, kiedy mutacja je wywołująca nie znajduje się ani w genie odpowiadającym za dany proces, ani w jego pobliżu.

U większości zdrowych ludzi plan budowy struktury 3D jest taki sam. Domeny TAD są niemal identyczne u wszystkich. Z pętlami bywa różnie. Pewne kluczowe pętle DNA również będą takie same, ponieważ zawierają tzw. „house keeping genes”, geny odpowiedzialne za kluczowe procesy dla życia komórki i organizmu. Jednak około 30% genomu tworzy różne osobniczo struktury 3D. Odkryto, że także u tej samej osoby występują różnice, szczególnie wyraźne między komórkami różnych tkanek. Zmieniająca się w czasie struktura 3D sprawia, że komórki uzyskują swój charakterystyczny kształt i podejmują specyficzne funkcje.

Architektura 3D jest zatem hierarchiczna. Najniższy poziom organizacji to pętle DNA, łączące „włącznik” z genem, wpływając na aktywację genów. TAD-y to oddzielone od siebie białkiem CTCF „dzielnice’’ wewnątrz jądra rzadko kontaktujące się z sąsiednimi. Jądro ma swoje przedziały: wewnętrzny, gdzie znajdują się aktywne geny, oraz obrzeża, gdzie ciasno upakowany DNA jest uśpiony. W końcu każdy z 46 chromosomów zajmuje swoją własną, określoną „strefę” w jądrze.

Dzięki użyciu AI i modelowaniu matematycznemu naukowcy mogą przewidzieć, jak zmienia się forma przestrzenna DNA, na podstawie samej jego sekwencji. Pozwala to zrozumieć, dlaczego mutacje w ,,niekodujących’’ częściach DNA mogą prowadzić do poważnych chorób, takich jak nowotwory czy zaburzenia rozwojowe, poprzez „rozrywanie” lub błędne tworzenie się tych pętli. Choroby te to np. białaczki, chłoniaki, glejaki, w których aktywacji mogą ulec geny związane z podziałami komórkowymi. Inne przypadki to choroby genetyczne, jak zespół Cornelii de Lange, w którym nieprawidłowo działa kohezyna, białko będące „zszywaczem’’ trzymającym pętle DNA razem. Wiele mutacji związanych z chorobami takimi jak cukrzyca typu 2, choroba Crohna czy łuszczyca znajduje się w miejscach niekodujących. W końcu okazuje się, że niektóre wirusy po wejściu do jądra komórki całkowicie reorganizują jego architekturę. Wiedza o tym, jak działa nukleom w czterech wymiarach, pomoże w tworzeniu nowych strategii terapeutycznych.

Gen jako kreska i pudełko. Wiedziałam, że to nie może być takie proste. Ani tak chaotyczne jak spaghetti w garnku. Ale teraz krajobraz jawi się rozległy i trudny do pojęcia. A coś mi mówi, że to czubek góry lodowej. No cóż, zobaczymy, co będzie dalej…